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En el siglo XV la sífilis, conocida como «mal de bubas», no tarda en propagarse por toda Europa. El primer brote significativo surge durante el sitio de Nápoles, donde combaten soldados franceses y aragoneses. De ahí que, dependiendo del lugar de origen y el bando de la contienda, cada uno atribuye la epidemia al otro: «mal francés», «mal español» o «mal de Nápoles» son algunas de las denominaciones de esta auténtica epidemia. Una de las teorías más extendidas sobre su origen es que fueron los españoles quienes la trajeron del Nuevo Mundo

El brote supone una revolución para los médicos de la época, que buscan el tratamiento más efectivo para hacer frente a las altas tasas de moratalidad. La Peste recoge los dos tipos de tratamiento que existían en la época para curar la enfermedad. Por un lado el Barbero, que aplica mercurio sobre las bubas, lo que lleva a los pacientes a experimentar otro tipo de males (como erosiones o la caída del cabello). Los ungüentos realizados a base de mercurio ya se utilizaban para combatir la lepra y otras enfermedades de la piel. Por otro lado el médico Monardes, quien utiliza palo santo, mucho menos agresivo que los bálsamos realizados a base de mercurio. Aunque también cuestionable en cuanto a sus resultados. 

Hoy en día sabemos que «la sífilis es una infección curable causada por una bacteria llamada Treponema pallidum. Se transmite por vía sexual y también, durante el embarazo, de la madre al feto» (OMS), pero en el siglo XVI son muchos los que la consideran una maldición divina, especialmente por su conexión con los placeres carnales.   

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